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高效、可放大的酰胺合成:通过贝叶斯优化实现连续流中甲酯的直接氨解

2026/1/20
药物

酰胺键是治疗药团伙中最应见的构成其一,约66%的待选治疗药中有此构成。一般分解办法恰恰根据最贵的缩合制剂,水分子市场性价比良好,后清理方法流程僵化,且有过多化学上的垃圾物。发生反應期限基本上须要数小时候乃至数天,增加时传质对流传热上限明显的。通常在第一酰胺的分解中,氨源的选用有操作的风险控制高、易致使溶解副发生反應等间题。

传统合成痛点

传统合成


1、成本高且不环保

常施用DCC、HATU等缩合化学试剂,废料物多,城市发展性和氛围友善性不佳

2、氨源使用受限

气态氨操作的危险的,水溶剂氨易促使溶解

3、反应效率低

无催化反映條件下反映较慢,常需1-3天

4、放大生产困难

间歇式釜式放缩时搭配与导热错误率持续上升,安全性风险存在持续上升

连续流工艺:精准、高效、可放大的解决方案

连续流合成

针对以上问题,近期发表于《Reaction Chemistry & Engineering》的一项研究,提出了一种无需外加催化剂、高效且绿色的连续流合成新策略,将反应时间从数天缩短至30分钟,并借助贝叶斯优化算法自动寻找最优反应条件。

该方案采用定制的高压高温连续流反应器(最高200℃、50 bar),具有以下特点:
可处理悬浮液,避免堵塞;
系统密闭且无“顶空”,提高了气态反应物(如氨气)的溶解与利用效率;
参数精确控制、反应条件均一,安全性高,易于直接放大。

沈氏节能微反应器

该计划方案主要采用个性定制的进行高压温度过高连续性流的管式反应器(是最高的200℃、50 bar),更具下类特性:
可处理悬浮液,避免堵塞;
系统密闭且无“顶空”,提高了气态反应物(如氨气)的溶解与利用效率;
参数精确控制、反应条件均一,安全性高,易于直接放大。

连续流合成方案

设计进一部组装贝叶斯优化调整计算方式采取條件淘汰,仅能够14组实验英文,便在室温、准确时、氨当量等多维参数设置中来确定了利润最大化组装。在139℃、20当量氨、留在准确时3020分钟的條件下,吡啶甲酸甲酯与甲醇氨的酰胺化作用流量成交转化率达98%,核磁产出率70%,且无显然副化合物。

优化结果

效果验证:广泛的底物适用性


为企业考察该对策的共通性,实验团对对17种含杂环的甲酯底物开始了检查,内容涵盖吡啶、嘧啶、吡嗪、噻吩等比较常见药物团。但是表示,基本上底物在非最佳情况下可以了刷快中低至优异的劳动生成品率。部份底物在间断性流情况下的劳动生成品率显著的高过一般提前批次的工艺。

底物普适性

连续流 vs 传统釜式工艺

工艺对比

相比较于传统与现代结合方法,本方案格式极具下例主要优势:

精彩纷呈效率高:无须加带离子液体剂或缩合化学试剂,从来源极大减少垃圾物;选用甲醇氨成为氮源,规避电离副体现。
时淬炼:高的温度低压经济条件大面积的1发应,将需时从数天就缩短至1分钟级。
安全性高可保持:体统封闭空间,无色谱残留,温度表与学习压力保持准确,尤为可以包括危险性生化试剂或各类高压环境的反馈。
易变大:按照“数增变大”推动测试室与工作制造具体条件一致性,排解间歇性变大的传质对流换热系数瓶颈问题,推动低分险投资额化工作制造。

该论述凸显了连续性流科技与贝叶斯智力简化结合起来在加工过程设计规划中的发展潜力,为迅速的、绿的酰胺结合展示 了新方式方法,也为所含强烈官能团底物的有效、平稳转为开拓了了新指导思想。

沈氏节能微连续流撬装系统

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参考文献:React. Chem. Eng, 2025, *10*, 1887–1896
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